Il effectue la campagne de Picardie en 1513, puis combat à Marignan en 1515 et s'illustre lors de la conquête du Milanais. Afin de conserver Guise dans la famille, il épouse le 24 février 1504 Charlotte d'Armagnac, comtesse de Guise, fille de Jacques d'Armagnac, duc de Nemours et comte de la Marche, et de Louise d'Anjou, la sœur de la seconde épouse de son père. Mais Charlotte meurt en août 1504 et un procès oppose alors la maison de Rohan à celle de Lorraine à propos de la possession de Guise. Finalement une transaction y met fin en 1520 : Charles renonce à Guise et reçoit en échange Orbec. En 1523, il remplace l’un des pairs laïcs lors du jugement du connétable de Bourbon. Sans enfants de Charlotte d'Armagnac, il se remarie avec Giovanna di Sanseverino, fille de Bernardino di Sanseverino, prince de Besignano et de Jeanne Eléonore Piccolimini, dite d’Aragon, car arrière-arrière-petite-fille illégitime par les femmes d’Alphonse V d'Aragon il rendit aveu pour sa terre de La Gacilly et celle de la Haute-Bouëxière en Carentoir. Il vendit La Gacilly à son frère cadet Pierre